Las demencias tienen múltiples etiologías, mecanismos patológicos y características neuropatológicas. La enfermedad de Alzheimer, la causa más frecuente de demencia, tiene una etiopatogenia multifactorial que incluye causas ambientales y genéticas que alteran el metabolismo y función neuronal.
En el cerebro de estos pacientes se acumula una proteína anormal denominada betaamiloide hasta 20-30 años antes de que aparezcan los primeros síntomas. Hay formas hereditarias familiares, en las que una alteración genética concreta produce la enfermedad de Alzheimer (y los hijos tienen un 50% de probabilidad de heredarla), y formas esporádicas en la que intervienen muchos genes de susceptibilidad, que simplemente modifican el riesgo.
Así pues, desde el punto de vista genético, podemos dividir la enfermedad de Alzheimer en dos subgrupos: monogénica, determinada genéticamente por la alteración de genes causantes de la enfermedad, y poligénica, de etiología compleja, en la que algunos polimorfismos de ciertos genes actuarían como factores de riesgo.
El 15-35% de los pacientes con enfermedad de Alzheimer tiene un familiar de primer grado también afectado. Aproximadamente un 60% de pacientes con enfermedad de Alzheimer de inicio precoz tienen en su familia personas afectadas, y de ellos el 13% con una herencia autosómica dominante, con al menos tres generaciones afectadas.
Los casos de enfermedad de Alzheimer familiar autosómica dominante representan aproximadamente el 1% de todos los casos de Alzheimer, con mutaciones en los loci de la presenilina 1, presenilina 2 o proteína precursora de amiloide. De forma global, las mutaciones en estos tres genes son una causa poco frecuente de enfermedad de Alzheimer, pero su detección permite el diagnóstico definitivo en vida, incluso en la fase prodrómica, y realizar diagnóstico presintomático en familiares sanos de estas familias, con programas de consejo genético.
La enfermedad de Alzheimer esporádica, poligénica, representa la mayoría de los pacientes. En ella probablemente están implicados diferentes genes de susceptibilidad o modificadores de la enfermedad, con interacciones entre ellos y con factores ambientales. Múltiples estudios han demostrado que el principal factor de riesgo genético para la enfermedad de Alzheimer (EA) de inicio tardío es el alelo ApoE, pero no es suficiente ni necesario para padecer Alzheimer, aunque la presencia de alelo 4 de la ApoE aumenta la probabilidad de desarrollarlo. Se han investigado también variaciones en otros genes que podrían contribuir al riesgo de padecer la enfermedad.
Rosa María Rodríguez Fernández
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